CYP2C19 – Genotypisierung vor Mavacamten-Gabe bei der Behandlung der HOCM
Die hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, abgekürzt auch HOCM (hypertrophic obstructive cardiomyopathy), ist eine Herzmuskelerkrankung, die meistens erblich bedingt ist. Durch die Mutation eines oder mehrerer Gene verdickt sich der Herzmuskel, meist die linke Herzkammer und die Herzscheidewand. Im Verlauf der Erkrankung kann sich eine Klappenschwäche zwischen Vorhof und Kammer (Mitralklappe) entwickeln.
DR. MED. ATHANASIOS VERGOPOULOS
Meist macht sich eine fortgeschrittene HOCM durch Leistungsabfall, Atemnot, Brustschmerzen, Schwindel oder auch Herzrhythmusstörungen bemerkbar. Menschen mit dieser Erkrankung haben ein erhöhtes Risiko für einen Herzinfarkt oder einen plötzlichen Herztod durch Rhythmusstörungen.
Die HOCM wird nach der New York Heart Association-Klassifikation für Herzkrankheiten in vier Klassen eingeteilt(siehe Tabelle 1).
Tabelle 1. Einteilung der HOCM nach der New York Heart Association-Klassifikation für Herzkrankheiten
Mavacamten (Handelsname: CAMZYOS®) ist seit Juni 2023 für Erwachsene mit symptomatischer, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie (NYHA-Klasse II–III) zugelassen und wurde bereits in die Therapie-Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) aufgenommen. Mavacamten ist ein Myosin-Inhibitor, der die übermäßige Kontraktionsfähigkeit der Herzmuskelzellen bei Patienten mit obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie direkt moduliert.
CYP2C19 ist das wichtigste Enzym, das an der Verstoffwechslung von Mavacamten beteiligt ist. Mavacamten wird überwiegend durch CYP2C19 und in geringerem Maße durch CYP3A4 und CYP2C9 metabolisiert.
Es gibt fünf CYP2C19-Stoffwechselgruppen: Ultraschnell-, Schnell-, Normal-, Intermediär- und Langsam-Metabolisierer. Ein Träger von zwei CYP2C19-Allelen mit normaler Funktion ist ein normaler CYP2C19-Metabolisierer (z. B. *1/*1). Patienten mit zwei Defektallelen (z. B. *2/*2, *2/*3, *3/*3) und dem CYP2C19-Phänotyp „langsame Metabolisierer“ haben eine erhöhte Medikamenten-Exposition und ein erhöhtes Risiko einer systolischen Dysfunktion. Die Inzidenz des langsamen CYP2C19-Metabolisierer-Phänotyps liegt in der kaukasischen Bevölkerung im Bereich von ca. 2 %, bei asiatischen Populationen sogar bis zu 18 %.
Laut Fachinformation ist für die Dosierung des Medikaments eine CYP2C19-Genotypisierung vorgeschrieben. Darüber sollen Patienten mit dem Phänotyp „langsamer CYP2C19-Metabolisierer“ identifiziert werden. Sie benötigen eine geringere Dosis als Personen mit einem anderen Phänotyp. Bei diesen Patienten beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg pro Tag bei einer Tageshöchstdosis von 5 mg. Bei allen anderen Phänotypen wird eine Anfangsdosis von 5 mg und eine Höchstdosis von 15 mg, jeweils pro Tag, empfohlen.
Mavacamten wird bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP2C19- oder CYP3A4-Inhibitoren (CYP2C19: Fluconazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Omeprazol, CYP3A4: Clarithromycin, Ketoconazol, Ritonavir, Verapamil, Grapefruitsaft) oder -Induktoren (CYP2C19 und CYP3A4: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut) sind je nach Phänotyp entsprechende Dosierungsänderungen zu befolgen.
Die Untersuchung auf die Defektallele CYP2C19*2 und *3 ist bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie vor Gabe des Arzneimittels Mavacamten eine Leistung der gesetzlichen Krankenversicherung (EBM-Ziffer 32869).
Für die Untersuchung werden 2 ml EDTA-Blut und eine Einwilligungserklärung gemäß GenDG benötigt. Auf der Anforderung sollte die Indikation „CYP2C19-Genotypisierung vor Mavacamten-Therapie“ vermerkt werden.
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Literatur:
- Fachinformation CAMZYOS®, Bristol Myers Squibb
- European Medicines Agency, Camzyos, Product information: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/camzyos
- Mavacamten overview in PharmGKB: https://www.pharmgkb.org/chemical/PA166272922
- ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies: Developed by the task force on the management of cardiomyopathies of the European Society of Cardiology (ESC). Arbelo et al. Eur Heart J, 2023 Oct 1;44 (37):3503-3626