Dexamethasonhemmtest bei Verdacht auf Hyperkortisolismus – Fallstricke in der Diagnostik

Der Dexamethasonhemmtest nutzt zur Überprüfung der kortikotropen Hormonachse Hypothalamus – Hypophyse – Zona fasciculata der Nebennierenrinde den physiologischen negativen Feedback-Mechanismus. Die Gabe des hochpotenten, synthetischen Glukokortikoids Dexamethason führt beim Gesunden zu einer Suppression der hypophysären Sekretion von ACTH mit konsekutiv niedriger Sekretion des Cortisols aus der Nebennierenrinde. Die Messung im Cortisol-Immunoassay wird dabei von Dexamethason nicht beeinflusst.

DR. MED. ANJA-BRITTA SUNDERMANN

Als Screening bei Verdacht auf Hyperkortisolismus dienen verschiedene Tests: der niedrig dosierte 1 mg Dexamethasonhemmtest, die mehrfache Bestimmung des Mitternachtscortisols im Speichel oder die Ausscheidung des freien Cortisols im 24-Stundensammelurin. Ist einer der drei Tests pathologisch, soll mit einem der weiteren Tests bestätigt werden.

Beim niedrig dosierten 1 mg Dexamethasonhemmtest wird um 8 Uhr morgens an Tag 1 eine Nüchtern-Blutentnahme zur Bestimmung des basalen Serumcortisols durchgeführt. Hierbei wird die zircadiane Rhythmik des Hormons zur Beurteilung des Basalwertes berücksichtigt mit Maximalwerten morgens und dem Nadir zwischen 23 und 0 Uhr. Um 23 Uhr wird 1 mg Dexamethason p. o. eingenommen. Um 8 Uhr morgens an Tag 2 folgt dann die zweite Blutentnahme, wiederum zur Bestimmung des Serumcortisols.

Bei Cortisolwerten < 1,8 µg/dl an Tag 2 kann ein Hyperkortisolismus ausgeschlossen werden. Ist der Wert > 5 µg/dl, liegt eine autonome Cortisolproduktion vor. Ergänzend bestimmtes basales ACTH im Plasma ist beim zentralen oder ektopen Cushing-Syndrom erhöht, während gemäß negativem Feedback bei adrenalem Cushing-Syndrom ACTH supprimiert ist. Bei nachgewiesener autonomer Cortisolproduktion ist eine weitere klinische Diagnostik erforderlich, laborseits dient der 8 mg-Dexamethasonhemmtest der Zuordnung der Genese.

Im Graubereich liegende Werte von 1,8 µg/dl bis 5 µg/dl bedürfen weiterer Abklärung. Zustände längerfristiger Cortisolexposition, welche nicht Folge einer Erkrankung der hypothalamisch-hypophysär-adrenalen Achse sind, müssen ausgeschlossen werden. Sogenannte Pseudo-Cushing-Zustände wie Alkoholismus, schwere Depression, Adipositas, Metabolisches Syndrom oder schlecht eingestellter Diabetes mellitus Typ 2 können hierfür ursächlich sein. Die Abklärung kann z. B. mittels 2-Tages-2 mg-Dexamethasonhemmttests erfolgen.

Andere Einflussfaktoren sind Organdysfunktionen. So kann bei chronischen gastrointestinalen Erkrankungen mit verminderter enteraler Resorption des Dexamethasons eine verminderte Suppression stattfinden und damit den Hemmtest falsch-positiv beeinflussen. Chronische Nierenerkrankungen können einerseits zu falsch-positiven Ergebnissen führen wegen verminderter Clearance mit verlängerter Halbwertszeit des Cortisols.

Für weitere Aspekte ist wichtig zu wissen, dass sich der Cortisolmesswert aus dem Trägerprotein-gebundenen sowie dem freien Cortisol zusammensetzt. Im Blutkreislauf wird Cortisol hauptsächlich durch Cortisol-bindendes Globulin transportiert, weniger durch Albumin, ein geringer Anteil zirkuliert frei. Veränderungen der Trägerproteinkonzentrationen führen damit auch zu veränderten Cortisolmesswerten.

So kann andererseits bei renalen Erkrankungen mit hohen Proteinverlusten der Verlust von Trägerproteinen zu einem falsch-niedrigen Cortisolwert und damit falsch-negativen Resultat führen. Chronische Lebererkrankungen (z. B. auch Hepatitis C) können zu erhöhten Trägerproteinkonzentrationen und damit zu falsch-erhöhtem Cortisol mit falsch-positivem Resultat des Dexamethasonhemmtests führen.

Auch bei Einnahme von oralen Kontrazeptiva oder perimenopausaler Hormontherapie kann es durch erhöhte hepatische Synthese der Trägerproteine zu erhöhten Cortisolwerten kommen. Häufig wird dieser typische Effekt übersehen, auch hier findet sich ein falsch-positiver Dexamethasonhemmtest.

Hormonelle Veränderungen in der Schwangerschaft führen in der Summe zu einem passageren physiologischen Hyperkortisolismus, der zircadiane Rhythmus bleibt jedoch bestehen. Eine Testung im Dexamethasonhemmtest sollte sehr zurückhaltend gehandhabt werden bei niedriger Wahrscheinlichkeit eines Cushing-Syndroms und hoher Falsch-positiv-Rate des Tests. Andere Ursachen für Zustände des Hyperkortisolismus sind schwere Erkrankungen (critical illness) sowie starker psychischer wie physischer Stress.

Eine wichtige Einflussgröße auf den Dexamethasonhemmtest sind auch Medikamenten-Interaktionen. Dexamethason wird als synthetisches Glukokortikoid im Körper hauptsächlich über den Cytochrom P 450 3A4-Metabolismus abgebaut. Verschiedene Stoffe können das CYP 3A4-System induzieren und damit den Abbau von Dexamethason beschleunigen (Induktion: falsch-positiver Test) oder auch inhibieren und damit eine Akkumulation bedingen (Inhibition: falsch-negativer Test).

Auswahl (modif. nach Lit.) von Substanzen und Stoffgemischen mit Beeinflussung des CYP 3A4-Metabolismus

Induktion:

• Amprenavir
• Barbiturate
• Bosentan
• Carbamazepin
• Efavirenz
• Gingko biloba
• Glukokortikoide
• Imatinib
• Miconazol
• Mitotane
• Nevirapin
• Oxcarbazepin
• Phenobarbital
• Phenylbutazon
• Phenytoin
• Rifampicin
• Ritonavir
• Statine
• Johanniskraut
• Topiramat
• Valproinsäure
• Vinblastin

Inhibition:

• Clarithromycin
• Diltiazem
• Echinacin
• Erythromycin
• Ethinylestradiol
• Grapefruitsaft
• Isoniazid
• Ketoconazol
• Lakritz
• Mifepriston
• Nicardipin
• Ritonavir
• Verapamil
• Voriconazol

Literatur

1. Berlinska A et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2020; 128: 667–671